Antifosfolipidový syndrom: klinika, diagnostika, léčba

Antifosfolipidový syndrom (APS) je jedním z nejnaléhavějších multidisciplinárních problémů moderní medicíny a je považován za jedinečný model autoimunitní trombotické vaskulopatie. Začátek studia APS byl položen asi před sto lety.

Antifosfolipidový syndrom (APS) je jedním z nejnaléhavějších multidisciplinárních problémů moderní medicíny a je považován za jedinečný model autoimunitní trombotické vaskulopatie..

Začátek studie APS byl proveden asi před sto lety v pracích A. Wassermanna o laboratorní metodě pro diagnostiku syfilis. Při provádění screeningových studií se ukázalo, že pozitivní Wassermanova reakce může být detekována u mnoha lidí bez klinických příznaků syfilitické infekce. Tento jev se nazývá „biologická falešně pozitivní Wassermannova reakce“. Brzy bylo zjištěno, že hlavní antigenní složkou Wassermannovy reakce je negativně nabitý fosfolipid zvaný kardiolipin. Zavedení radioimunologického a poté stanovení enzymového imunotestu (IFM) protilátek proti kardiolipinům (aKL) přispělo k hlubšímu pochopení jejich úlohy v lidských onemocněních. Podle moderních konceptů jsou antifosfolipidové protilátky (AFL) heterogenní populací autoprotilátek, které interagují s negativně nabitými, zřídka neutrálními fosfolipidy a / nebo sérovými proteiny vázajícími fosfolipidy. V závislosti na metodě stanovení je AFL podmíněně rozděleno do tří skupin: detekováno pomocí IFM pomocí kardiolipinu, méně často než jiné fosfolipidy; protilátky detekované funkčními testy (lupus antikoagulant); protilátky, které nejsou diagnostikovány standardními metodami (protilátky proti proteinu C, S, trombomodulinu, heparan sulfátu, endotelu atd.).

Výsledkem velkého zájmu o studium úlohy AFL a zlepšení laboratorních diagnostických metod byl závěr, že AFL je sérologický marker zvláštního komplexu symptomů, včetně žilní a / nebo arteriální trombózy, různých forem porodnické patologie, trombocytopenie, jakož i široké škály neurologických, kožních, kardiovaskulárních poruch.. Od roku 1986 se tento příznakový komplex začal označovat jako antifosfolipidový syndrom (AFS) a v roce 1994 na mezinárodním sympoziu o AFL bylo také navrženo používat termín „Hughesův syndrom“ - po anglickém revmatologovi, který k studiu tohoto problému nejvíce přispěl.

Skutečná prevalence APS v populaci je stále neznámá. Protože syntéza AFL je také možná za normálních podmínek, je v krvi zdravých lidí často nalezena nízká hladina protilátek. Podle různých zdrojů se frekvence detekce aKL v populaci pohybuje od 0 do 14%, v průměru je to 2–4%, zatímco vysoké titry jsou detekovány poměrně zřídka - přibližně u 0,2% dárců. O něco častěji je AFL detekována u starších osob. Navíc klinický význam AFL u „zdravých“ jedinců (tj. Těch, kteří nemají zjevné příznaky nemoci) není zcela jasný. V opakovaných analýzách je často hladina protilátek zvýšených v předchozích stanoveních normalizována..

Zvýšila se četnost výskytu AFL u některých zánětlivých, autoimunitních a infekčních onemocnění, zhoubných novotvarů, při užívání léků (perorální kontraceptiva, psychotropní léky atd.). Existují důkazy o imunogenetické predispozici ke zvýšené syntéze AFL a jejich častější detekci u příbuzných pacientů s APS.

Bylo prokázáno, že AFL není jen serologický marker, ale také důležitý „patogenetický“ mediátor, který způsobuje vývoj hlavních klinických projevů APS. Antifosfolipidové protilátky mají schopnost ovlivnit většinu procesů, které tvoří základ pro regulaci hemostázy, jejíž porušení vede k hyperkoagulaci. Klinický význam AFL závisí na tom, zda je jejich přítomnost v krevním séru spojena s vývojem charakteristických příznaků. Projevy APS jsou tedy pozorovány pouze u 30% pacientů s pozitivním antikoagulantem lupus au 30–50% pacientů se střední nebo vysokou hladinou aKL. Toto onemocnění se vyvíjí hlavně v mladém věku, zatímco APS lze diagnostikovat u dětí a dokonce i u novorozenců. Podobně jako jiná autoimunitní revmatická onemocnění je tento symptomový komplex častější u žen než u mužů (poměr 5: 1).

Klinické projevy

Nejběžnějšími a charakteristickými projevy APS jsou žilní a / nebo arteriální trombóza a porodnická patologie. S AFS mohou být ovlivněny cévy jakéhokoli kalibru a lokalizace - od kapilár po velké žilní a arteriální kmeny. Spektrum klinických projevů je proto velmi rozmanité a závisí na umístění trombózy. Podle moderních konceptů je základem APS druh vaskulopatie způsobený nezánětlivými a / nebo trombotickými lézemi cév a končící jejich okluzí. V rámci APS je popsána patologie centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému, zhoršené funkce ledvin, jater, endokrinních orgánů a gastrointestinálního traktu. Vývoj určitých forem porodnické patologie je spojen s trombózou cév placenty (tabulka 1).

Žilní trombóza, zejména hluboká žilní trombóza dolních končetin, je nejtypičtějším projevem APS, a to i na počátku onemocnění. Krevní sraženiny jsou obvykle lokalizovány v hlubokých žilách dolních končetin, ale často se vyskytují v jaterních, portálních, povrchových a dalších žilách. Charakteristická je opakovaná plicní embolie, která může vést k rozvoji plicní hypertenze. Jsou popsány případy rozvoje nadledvinové nedostatečnosti v důsledku trombózy centrální nadledvinové žíly. Arteriální trombóza jako celek se vyskytuje přibližně dvakrát méně často než žilní. Projevují se ischemií a srdečními záchvaty mozku, koronárními tepnami, poruchami periferní cirkulace. Intracerebrální arteriální trombóza je nejčastější lokalizace arteriální trombózy v přítomnosti APS. Vzácné projevy zahrnují trombózu velkých tepen, stejně jako vzestupnou aortu (s vývojem syndromu aortálního oblouku) a abdominální aortu. Znakem APS je vysoké riziko recidivy trombózy. Navíc u pacientů s první trombózou v arteriálním loži se v tepnách také vyvíjejí opakované epizody. Pokud byla první trombóza žilní, jsou v žilním loži zpravidla zaznamenány opakované trombózy..

Poškození nervového systému je jedním z nejzávažnějších (potenciálně fatálních) projevů APS a zahrnuje přechodné ischemické záchvaty, ischemickou mrtvici, akutní ischemickou encefalopatii, episindrom, migrénu, chorea, příčnou myelitidu, senzorineurální ztrátu sluchu a další neurologické a psychiatrické symptomy. Hlavní příčinou poškození CNS je cerebrální ischemie způsobená trombózou mozkové tepny, avšak odlišuje se řada neurologických a neuropsychických projevů způsobených jinými mechanismy. Přechodné ischemické záchvaty (TIA) jsou doprovázeny ztrátou zraku, parestézií, motorickou slabostí, závratěmi, přechodnou celkovou amnézií a často předcházejí cévní mozkové příhodě po mnoho týdnů nebo dokonce měsíců. Recidiva TIA vede k multiinfarktové demenci, která se projevuje kognitivní poruchou, sníženou schopností koncentrace a paměti a dalšími příznaky nespecifickými pro APS. Proto je často obtížné odlišit od senilní demence, metabolického (nebo toxického) poškození mozku a Alzheimerovy choroby. Někdy je mozková ischemie spojena s tromboembolismem, jehož zdrojem jsou chlopně a dutiny srdce nebo vnitřní krční tepny. Obecně je frekvence ischemické mrtvice vyšší u pacientů s poškozením srdečních chlopní (zejména doleva).

Bolesti hlavy jsou tradičně považovány za jeden z nejčastějších klinických projevů APS. Povaha bolesti hlavy se liší od klasické intermitentní migrény po přetrvávající, nesnesitelnou bolest. Existuje celá řada dalších příznaků (Guillain - Barré syndrom, idiopatická intrakraniální hypertenze, příčná myelitida, parkinsonská hypertonicita), jejichž vývoj je spojen také se syntézou AFL. U pacientů s APS jsou často pozorována veno-okluzivní onemocnění oka. Jednou z forem takové patologie je přechodná ztráta zraku (amauróza fugax). Další projev - optická neuropatie je jednou z nejčastějších příčin slepoty v APS..

Poškození srdce je představováno celou řadou projevů, včetně infarktu myokardu, chlopňového srdečního onemocnění, chronické ischemické kardiomyopatie, intrakardiální trombózy, arteriální a plicní hypertenze. U dospělých i dětí je trombóza koronárních tepen jednou z hlavních lokalizací arteriální okluze během hyperprodukce AFL. Infarkt myokardu se vyvíjí přibližně u 5% pacientů pozitivních na AFL, zatímco obvykle se vyskytuje u mužů mladších 50 let. Nejběžnějším kardiologickým příznakem APS je poškození srdečních chlopní. Liší se od minimálních abnormalit zjištěných pouze echokardiografií (mírná regurgitace, zahušťování chlopní chlopní) až po srdeční onemocnění (stenóza nebo nedostatečnost mitrál, méně často aortální a tricuspidální chlopně). Navzdory široké distribuci je klinicky významná patologie vedoucí ke srdečnímu selhání a vyžadující chirurgickou léčbu vzácná (u 5% pacientů). V některých případech se však může rychle vyvinout velmi závažné poškození chlopní vegetací způsobené trombotickými depozity, které nelze rozeznat od infekční endokarditidy. Identifikace vegetace na chlopních, zejména pokud je kombinována s krvácením v podsunutém loži a „bubnovými prsty“, vytváří složité diagnostické problémy a potřebu diferenciální diagnostiky s infekční endokarditidou. V rámci AFS je popsán vývoj srdečních krevních sraženin napodobujících myxom..

Renální patologie je velmi různorodá. Většina pacientů má pouze asymptomatickou středně silnou proteinurii (méně než 2 g denně), bez zhoršené funkce ledvin, ale může se vyvinout akutní selhání ledvin s těžkou proteinurií (až do nefrotického syndromu), aktivní močový sediment a arteriální hypertenze. Poškození ledvin je spojeno hlavně s intracubulární mikrotrombózou a je definováno jako „renální trombotická mikroangiopatie“..

Pacienti s APS mají jasnou a specifickou kožní lézi, především retikulární Livedo (vyskytující se u více než 20% pacientů), posttromboflebitické vředy, gangréna prstů na nohou a nohou, mnohočetné krvácení v nehtovém lůžku a další projevy v důsledku vaskulární trombózy.

V případě APS se vyskytuje poškození jater (Budd-Chiariho syndrom, nodulární regenerativní hyperplázie, portální hypertenze), gastrointestinální trakt (gastrointestinální krvácení, infarkt sleziny, trombóza mezenterické cévy), muskuloskeletální systém (aseptická nekróza kosti).

Mezi charakteristické projevy APS patří porodnická patologie, jejíž frekvence může dosáhnout 80%. Ke ztrátě plodu může dojít kdykoli během těhotenství, ale je o něco častěji pozorováno v trimestru II a III. Kromě toho je syntéza AFL také spojena s dalšími projevy, včetně pozdní gestózy, preeklampsie a eklampsie, retardace intrauterinního růstu a předčasných narození. Je popsán vývoj trombotických komplikací u novorozených matek s APS, což ukazuje na možnost transplacentárního přenosu protilátek.

Trombocytopenie je typická pro APS. Počet krevních destiček se obvykle pohybuje v rozmezí od 70 do 100 x 109 / l a nevyžaduje zvláštní ošetření. Vývoj hemoragických komplikací je vzácný a je obvykle spojen se současným defektem specifických koagulačních faktorů, patologií ledvin nebo předávkováním antikoagulanty. Coombs-pozitivní hemolytická anémie (10%) je často pozorována, Evansův syndrom (kombinace trombocytopenie a hemolytické anémie) je méně častý.

Diagnostická kritéria

Vícenásobná orgánová symptomatologie a potřeba zvláštních potvrzujících laboratorních testů v některých případech ztěžují diagnostiku APS. V tomto ohledu byla v roce 1999 navržena předběžná klasifikační kritéria, podle nichž je diagnóza APS považována za spolehlivou s kombinací alespoň jednoho klinického a jednoho laboratorního příznaku.

  • Cévní trombóza: jedna nebo více epizod trombózy (arteriální, žilní, trombóza malých cév). Trombóza by měla být potvrzena instrumentálními metodami nebo morfologicky (morfologie - bez významného zánětu cévní stěny).
  • Patologie těhotenství může mít jednu ze tří možností:

- jeden nebo více případů intrauterinní smrti morfologicky normálního plodu po 10 týdnech těhotenství;

- jedna nebo více epizod předčasného porodu morfologicky normálního plodu do 34 týdnů těhotenství v důsledku těžké preeklampsie nebo eklampsie nebo závažné placentární nedostatečnosti;

- tři nebo více po sobě jdoucích případů spontánního potratu do 10 týdnů těhotenství (s výjimkou anatomických defektů dělohy, hormonálních poruch, chromozomálních poruch matky a otce).

  • pozitivní sérové ​​IgL nebo IgM akl ve středních a vysokých titrech, stanovené alespoň dvakrát, s intervalem nejméně 6 týdnů, pomocí standardizovaného enzymově vázaného imunosorbentového testu;
  • pozitivní lupusový antikoagulant detekovaný v plazmě, nejméně v intervalu nejméně 6 týdnů, standardizovanou metodou.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika APS se provádí s celou řadou onemocnění, která se vyskytují při vaskulárních poruchách. Je třeba si uvědomit, že u APS existuje velmi velké množství klinických projevů, které mohou napodobovat různá onemocnění: infekční endokarditida, nádory srdce, roztroušená skleróza, hepatitida, nefritida a další APS v některých případech v kombinaci se systémovou vaskulitidou. Předpokládá se, že APS by mělo být podezřelé ve vývoji trombotických poruch (zejména mnohočetných, opakujících se, s neobvyklou lokalizací), trombocytopenie, porodnické patologie u mladých lidí a středního věku při absenci rizikových faktorů pro tyto patologické stavy. Měl by být vyloučen s nevysvětlitelnou trombózou u novorozenců, v případech kožní nekrózy během léčby nepřímými antikoagulanty a u pacientů s prodlouženým aktivovaným částečným tromboplastinovým časem během screeningové studie..

APS byla původně popsána jako varianta systémového lupus erythematosus (SLE). Brzy se však zjistilo, že APS se může vyvinout u jiných autoimunitních revmatických a nereumatických onemocnění (sekundární APS). Navíc se ukázalo, že vztah mezi hyperprodukcí AFL a trombotickými poruchami je univerzálnější povahy a lze jej pozorovat při absenci spolehlivých klinických a sérologických příznaků jiných chorob. To posloužilo jako základ pro zavedení pojmu „primární ASF“ (PAFS). Předpokládá se, že přibližně polovina pacientů s APS trpí primární formou onemocnění. Nicméně, je PAFS nezávislá nozologická forma do konce není jasná. Pozoruhodný je vysoký výskyt PAFS u mužů (poměr mužů k ženám je 2: 1), který odlišuje PAFS od ostatních autoimunitních revmatických chorob. Některé klinické projevy nebo jejich kombinace se vyskytují u pacientů s PAFS s nestejnou frekvencí, což je pravděpodobně způsobeno heterogenitou samotného syndromu. V současné době jsou podmíněně rozlišovány tři skupiny pacientů s PAFS:

  • pacienti s idiopatickou hlubokou žilní trombózou dolní končetiny, která je často komplikována tromboembolismem, zejména v systému plicní tepny, což vede k rozvoji plicní hypertenze;
  • mladí pacienti (do 45 let) s idiopatickými mozkovými příhodami, přechodnými ischemickými záchvaty, méně často okluze jiných tepen, včetně koronárních; nejvýraznějším příkladem této varianty PAFS je Sneddonův syndrom;
  • ženy s porodnickou patologií (opakované spontánní potraty);

Průběh APS, závažnost a prevalence trombotických komplikací s ní jsou nepředvídatelné a ve většině případů nekorelují se změnou úrovně AFL a aktivity nemoci (se sekundárním APS). U některých pacientů se APS může projevit jako akutní, opakující se koagulopatie, často v kombinaci s vaskulopatií, ovlivňující mnoho životně důležitých orgánů a systémů. To posloužilo jako základ pro přidělování tzv. „Katastrofického ASF“ (CAFS). Pro stanovení tohoto stavu byly navrženy názvy „akutní diseminovaná koagulopatie - vaskulopatie“ nebo „destruktivní nezánětlivá vaskulopatie“, která také zdůrazňuje akutní, fulminantní povahu této varianty APS. Hlavním vyvolávajícím faktorem CAFS je infekce. Méně často je jeho vývoj spojen se zrušením antikoagulancií nebo s přijetím určitých léků. CAFS se vyskytuje přibližně u 1% pacientů s APS, ale navzdory pokračující léčbě v 50% případů je fatální.

Léčba APS

Prevence a léčba APS je složitý problém. Je to způsobeno heterogenitou patogenetických mechanismů, polymorfismem klinických projevů, jakož i nedostatkem spolehlivých klinických a laboratorních parametrů, které mohou předpovídat opakování trombotických poruch. Neexistují žádné všeobecně uznávané mezinárodní léčebné standardy a navrhovaná doporučení vycházejí hlavně z výsledků otevřených studií léčiv nebo retrospektivní analýzy výsledků onemocnění..

Léčba glukokortikoidy a cytotoxickými léky pomocí APS je obvykle neúčinná, s výjimkou situací, kdy je proveditelnost jejich jmenování dána aktivitou základního onemocnění (například SLE)..

Léčba pacientů s APS (stejně jako u jiných trombofilií) je založena na jmenování nepřímých antikoagulancií (warfarin, acenocumarol) a protidestičkových látek (především nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové - ASA). Důvodem je především skutečnost, že APS se vyznačuje vysokým rizikem opakující se trombózy, výrazně vyšší než u idiopatické žilní trombózy. Předpokládá se, že většina pacientů s APS s trombózou potřebuje profylaktickou antiagregační a / nebo antikoagulační terapii po dlouhou dobu a někdy po celý život. Kromě toho musí být sníženo riziko primární a opakované trombózy u AFS ovlivněním opravitelných rizikových faktorů, jako je hyperlipidémie (statiny: simvastin - simvastol, simlo; lovastatin - rovacor, kardiostatin; pravastatin - lipostat; atorvastatin - avas, lypimar; befibrát): - cholestenorm; fenofibrát - nofibal, grofibrát; ciprofibrát - lipanor), arteriální hypertenze (ACE inhibitory - kapoten, synopril, diroton, moex; b-blokátory - atenolol, concor, egilok, betalok ZOK, dilatrek; norovas, antagonisté vápníku, antagonisté vápníku normodipin, lacidipin), hyperhomocysteinémie, sedavý životní styl, kouření, orální antikoncepce atd..

U pacientů s vysokou hladinou sérového AFL, ale bez klinických příznaků APS (včetně těhotných žen bez historie porodnické patologie) by se mělo toto omezení omezit na jmenování malých dávek ASA (50–100 mg / den). Nejvýhodnější léky jsou aspirinový kardio, trombotický ACC, které mají řadu výhod (výhodné dávkování a přítomnost membrány odolné vůči působení žaludeční šťávy). Tato forma umožňuje poskytnout nejen spolehlivý protidoštičkový účinek, ale také snížit nepříznivé účinky na žaludek.

Pacienti s klinickými příznaky APS (především s trombózou) potřebují agresivnější antikoagulační terapii. Léčba antagonisty vitaminu K (warfarin, fenylin, acenocumarol) je bezpochyby účinnější, ale méně bezpečnou (ve srovnání s ASA) metodou pro prevenci žilní a arteriální trombózy. Použití antagonistů vitaminu K vyžaduje pečlivé klinické a laboratorní sledování. Zaprvé je to spojeno se zvýšeným rizikem krvácení a riziko vzniku této komplikace v důsledku její závažnosti převyšuje přínos z prevence trombózy. Za druhé, u některých pacientů je recidiva trombózy zaznamenána po přerušení antikoagulační terapie (zejména během prvních 6 měsíců po zrušení). Zatřetí u pacientů s APS lze pozorovat výrazné spontánní výkyvy v mezinárodním normalizovaném poměru (INR), což značně komplikuje použití tohoto ukazatele pro sledování léčby warfarinem. Všechny výše uvedené skutečnosti by však neměly být překážkou při provádění aktivní antikoagulační terapie u pacientů, pro které je životně důležitá (tabulka 2)..

Režim léčby warfarinem spočívá v předepsání saturační dávky (5-10 mg léčiva denně) na první dva dny a poté ve výběru optimální dávky k udržení cílové INR. Před stanovením INR je vhodné užít celou dávku ráno. U starších pacientů by se pro dosažení stejné úrovně antikoagulace měly použít nižší dávky warfarinu než u mladých lidí. Je třeba mít na paměti, že warfarin interaguje s řadou léků, které při současném použití snižují (barbituráty, estrogeny, antacida, antimykotika a antituberkulóza) a zvyšují jeho antikoagulační účinek (nesteroidní protizánětlivá léčiva, antibiotika, propranolol, ranitidin atd.).). Pokud jde o stravu, měla by být uvedena některá doporučení, protože potraviny bohaté na vitamín K (játra, zelený čaj, listová zelenina, jako je brokolice, špenát, růžičková kapusta a zelí, vodnice, salát) přispívají k rozvoji rezistence na warfarin. Alkohol vyloučený během terapie warfarinem.

Při nedostatečné účinnosti monoterapie warfarinem je možné provádět kombinovanou terapii s nepřímými antikoagulanty a nízkými dávkami ASA (a / nebo dipyridamolu). Taková léčba je nejvíce oprávněná u mladých lidí bez rizikových faktorů krvácení.

V případě nadměrné antikoagulace (INR> 4) v nepřítomnosti krvácení se doporučuje dočasně přerušit podávání warfarinu, dokud se INR nevrátí na cílovou úroveň. V případě hypokoagulace doprovázené krvácením nestačí předepsat pouze vitamín K (vzhledem k opožděnému nástupu účinku - 12–24 hodin po podání); doporučuje se čerstvá zmrazená plazma nebo (nejlépe) koncentrát protrombinového komplexu.

Aminochinolinové přípravky (hydroxychlorochin - plaquenil, chlorquin - delagil) mohou poskytovat poměrně účinnou profylaxi trombózy (alespoň sekundární APS na pozadí SLE). Spolu s protizánětlivým účinkem má hydroxychlorochin určité antitrombotické účinky (inhibuje agregaci destiček a adhezi, snižuje velikost krevní sraženiny) a účinky snižující hladinu lipidů..

Hlavní místo v léčbě akutních trombotických komplikací s APS zaujímají přímé antikoagulancia - heparin a zejména heparinové přípravky s nízkou molekulovou hmotností (fraksiparin, clexan). Taktika jejich aplikace se neliší od obecně přijímaných.

CAFS používá celý arzenál metod intenzivní a protizánětlivé terapie používaných v kritických stavech u pacientů s revmatickými onemocněními. Účinnost léčby do jisté míry závisí na schopnosti eliminovat faktory, které provokují její vývoj (infekce, aktivita základního onemocnění). Stanovení vysokých dávek glukokortikoidů v CAFS není zaměřeno na léčbu trombotických poruch, ale je určeno potřebou léčby syndromu systémové zánětlivé odpovědi (rozšířená nekróza, syndrom úzkosti dospělých, adrenální nedostatečnost atd.). Pulzní terapie se obvykle provádí podle standardního režimu (1 000 mg methylprednisolonu intravenózně denně po dobu 3 až 5 dnů), následuje perorální podání glukokortikoidů (prednison, methylprednisolon) (1 až 2 mg / kg / den). Intravenózní imunoglobulin se podává v dávce 0,4 g / kg po dobu 4–5 dnů (je zvláště účinný při trombocytopenii).

CAFS je jedinou absolutní indikací pro plazmaferézové sezení, které by mělo být kombinováno s maximální intenzivní antikoagulační terapií, použitím čerstvě zmrazené plazmy a pulzní terapie glukokortikoidy a cytostatiky. Cyklofosfamid (cytoxan, endoxan) (0,5–1 g / den) je indikován k rozvoji CAFS na pozadí exacerbace SLE ak prevenci „rebound syndromu“ po plazmaferéze. Použití prostacyklinu je odůvodněné (5 ng / kg / min po dobu 7 dnů), avšak vzhledem k možnosti rozvoje „rebound“ trombózy by měla být léčba prováděna opatrně.

Jmenování glukokortikoidů u žen s porodní patologií není v současné době prokázáno kvůli nedostatku údajů o přínosech tohoto typu léčby a kvůli vysoké frekvenci vedlejších účinků u matky (Cushingův syndrom, diabetes, arteriální hypertenze) a plodu. Použití glukokortikoidů je odůvodněno pouze sekundárním APS na pozadí SLE, protože je zaměřeno na léčbu základního onemocnění. Použití nepřímých antikoagulancií během těhotenství je v zásadě kontraindikováno kvůli jejich teratogennímu účinku.

Standardem pro prevenci opakujících se ztrát plodu jsou malé dávky ASA, které se doporučuje užívat před těhotenstvím, během těhotenství a po narození dítěte (nejméně po dobu 6 měsíců). Během těhotenství je žádoucí kombinovat malé dávky ASA s heparinovými přípravky s nízkou molekulovou hmotností. Během porodu císařským řezem se podávání heparinů s nízkou molekulovou hmotností zruší za 2 až 3 dny a obnoví se po porodu s následným přechodem na podávání nepřímých antikoagulancií. Dlouhodobá terapie heparinem u těhotných žen může vést k rozvoji osteoporózy, a proto by mělo být doporučeno používat uhličitan vápenatý (1500 mg) v kombinaci s vitamínem D v kombinaci s vitaminem D, a proto je třeba mít na paměti, že léčba heparinem s nízkou molekulovou hmotností způsobuje osteoporózu méně často. Jedním z omezení používání nízkomolekulárních heparinů je riziko rozvoje epidurálního hematomu, takže pokud existuje možnost předčasného porodu, léčba hepariny s nízkou molekulovou hmotností se zastaví nejpozději do 36 týdnů těhotenství. Použití intravenózního imunoglobulinu (0,4 g / kg po dobu 5 dní každý měsíc) nemá oproti standardní léčbě ASA a heparinem žádné výhody a je indikováno pouze v případě, že standardní terapie je neúčinná..

Mírná trombocytopenie u pacientů s APS nevyžaduje zvláštní léčbu. U sekundární APS je trombocytopenie dobře kontrolována glukokortikoidy, aminochinolinovými léky a v některých případech nízkými dávkami ASA. K taktikám léčby rezistentní trombocytopenie, která hrozí krvácení, patří použití glukokortikoidů ve vysokých dávkách a intravenózní imunoglobulin. Pokud jsou vysoké dávky glukokortikoidů neúčinné, je metodou volby splenektomie.

V posledních letech byla intenzivně vyvinuta nová antitrombotická činidla, která zahrnují heparinoidy (léčba hepatoidy, Emeran, sulodexid-wessel duet), inhibitory receptoru destiček (ticlopidin, tagren, ticlopidin-ratiopharm, klopidogrel, plavix) a další léky. Předběžné klinické údaje naznačují nepochybný příslib těchto léčiv.

Všichni pacienti s AFS by měli být podrobeni dlouhodobému sledování, jehož primárním úkolem je posoudit riziko recidivy trombózy a jejich prevenci. Je nutné sledovat aktivitu základního onemocnění (se sekundární APS), včasnou detekci a léčbu doprovodné patologie, včetně infekčních komplikací, jakož i dopad na korigovatelné rizikové faktory trombózy. Arteriální trombóza, vysoký výskyt trombotických komplikací a trombocytopenie a přítomnost lupusového antikoagulantu z laboratorních markerů byly shledány prognosticky nepříznivými faktory mortality u APS. Průběh APS, závažnost a prevalence trombotických komplikací jsou nepředvídatelné; univerzální léčebné režimy bohužel chybí. Výše uvedená fakta, stejně jako příznaky více orgánů, vyžadují sjednocení lékařů různých specialit k vyřešení problémů spojených s řízením této kategorie pacientů..

N. G. Klyukvina, kandidát na lékařské vědy, docent
MMA je. I.M.Sechenova, Moskva

Analýza protilátek proti fosfolipidům

Co jsou protilátky proti fosfolipidům (AFL), analýza

Fosfolipidy buněčné membrány

Protilátky proti fosfolipidům (AFL) jsou imunitní odezvou těla namířenou proti složkám jejich vlastních buněk. Důvodem výskytu takových protilátek je nejčastěji infekční onemocnění a používání některých léků. Autoimunitní útok inhibuje funkci buněk, vyvolává tvorbu krevních sraženin, narušuje průběh těhotenství, negativně ovlivňuje krevní cévy a narušuje přirozenou rovnováhu v celém těle.

Fosfolipidy jsou organické látky, které tvoří membrány všech buněk lidského těla. Udržují pružnost buněčných membrán, chrání buňku před vnějšími vlivy, podporují transport živin v těle a podílejí se na procesu koagulace krve. Identifikujte porušení fosfolipidových složek v důsledku interakcí s AFL a umožněte testům stanovit hladinu IgM a IgG.

AFL přispívá k rozvoji různých nemocí v závislosti na tom, který orgán je poškozen jejich účinky. AFL poškozuje cévní stěnu a mění její elektrický náboj. Současně, krevní koagulační faktory, které nenaplňují odpor, „přilnou“ k cévám. Tím je zahájen proces trombózy v cévách různých míst v těle. Zničení fosfolipidů autoprotilátkami je doprovázeno komplexem příznaků, které tvoří celý antifosfolipidový syndrom (APS)..

Indikace studie

Neznámé srdeční onemocnění - indikace pro analýzu

Analýza hladiny AFL se provádí v případě krevních sraženin, jakož i při nejasné etiologii některých nemocí nebo klinických situací. V lékařské praxi existují tři kategorie pacientů, u nichž je nutná studie AFL:

  1. ženy s porodnickou patologií,
  2. pacienti s nejasnou trombózou,
  3. mladí lidé se srdečními chorobami z idiopatického důvodu.

Ucpané větve plicní tepny - důvod pro absolvování testu

Analýza je předepsána pro následující projevy:

  • Obvyklý potrat, potrat, retardace růstu plodu, předčasný porod, pozdní gestóza, mrtvé narození, placentární nedostatečnost, IVF neefektivita.
  • Trombóza žil a tepen, gangréna končetin, vředy nohou.
  • Porušení funkcí srdečních chlopní, mrtvice, ischemický útok, srdeční infarkt.
  • Zhoubné novotvary.
  • Migrény, intrakraniální hypertenze.
  • Systémová onemocnění pojivové tkáně.
  • Mozková ischémie (intracerebrální tepnová trombóza).
  • Odpojení sítnice (retinální arteriální trombóza).
  • Selhání ledvin (trombóza ledvin).
  • Blokování plicní tepny nebo jejích větví krevními sraženinami.
  • Poškození kůže.
  • Autoimunitní onemocnění.
  • Nízký počet krevních destiček.

Příprava analýzy

Drogy by měly být zrušeny

Pro spolehlivý výsledek je nutné před odběrem krve dodržovat doporučení.

  1. Vyhněte se jídlu, pití alkoholu, kouření 12 hodin před analýzou.
  2. V den zkoušky byste neměli pít čaj nebo kávu, můžete pít čistou vodu.
  3. Všechny ostatní studie (ultrazvuk, rentgen) by měly být provedeny po odběru vzorku krve..
  4. Výsledky analýzy AFL jsou ovlivněny léky - hormonální antikoncepční přípravky, psychotropní, antiarytmická léčiva, proto je nutné vyloučit jejich příjem 5 dní před analýzou.
  5. Darujte krev na diagnostiku ráno.

Jaká je studie

Stanovení protilátek se provádí v souladu s algoritmem

AFL zahrnují řadu autoprotilátek, ale ne všechny imunoglobuliny jsou hodnoceny ve studii. Nezbytné ukazatele v analýze AFL: protilátky proti kardiolipin IgM, jakož i IgG - lupus antikoagulant.

Kardiolipinové protilátky se stanoví enzymaticky vázaným imunosorbentovým testem na AFL závislý na b-2-glykoproteinu 1. 8-zkumavkový proužek byl potažen kardiolipinem a byl přidán b-2-glykoprotein. Pokud je AFL přítomen ve vzorku krve, IgM se váže na antigeny v pevné fázi. K jejich detekci jsou zavedeny páry antigen-protilátka barvící enzym. Intenzita barvy určuje koncentraci protilátek proti kardiolipinu.

Probíhá také studie IgG, ale kromě vyhodnocení vazby se berou v úvahu i následující parametry:

  • Stanovení fáze koagulace krve závislé na fosfolipidech s ohledem na čas tromboplastinu a kaolinu, jakož i dobu koagulace pomocí jedu zmije podle Russellova testu.
  • Schopnost korigovat prodlouženou dobu diagnostických testů přidáním normální plazmy prosté destiček.
  • Hodnocení časových změn v diagnostických testech při smíchání vzorku krve s přebytkem fosfolipidů.

Norma a odchylky

Streptokoková infekce může výsledek zkreslit

Referenční hodnoty pro normální úroveň AFL:

Výsledek testu se vyhodnocuje společně s ukazateli dalších laboratorních a instrumentálních studií. Přítomnost pouze zvýšených hladin IgM nebo IgG není pro diagnózu dostatečná.

Nemoci, u nichž se zvyšuje hladina AFL:

  • infekce způsobené bakteriemi staph a streptokoky;
  • tuberkulóza;
  • zarděnky;
  • mykoplazmóza;
  • Filatovova nemoc;
  • opar;
  • spalničky.

Heparin ovlivňuje výsledky testu

  • Heparin,
  • Penicilin,
  • Chinidin,
  • Fenothiazin,
  • Hydralazin,
  • Prokainamid,
  • Syntetické analogy estrogenu a progesteronu.

Dekódování výsledku výzkumu

Správná interpretace - správná diagnostika

Pozitivní test. Zvýšená úroveň AFL je interpretována:

  • riziko krevních sraženin;
  • riziko komplikací během těhotenství;
  • APS (v přítomnosti dalších potvrzujících ukazatelů);
  • patologie cévního systému;
  • systémová onemocnění (lupus erythematosus);
  • AIDS;
  • syfilis;
  • malárie.

Negativní test znamená, že hladina AFL nebyla zvýšena, ale pokud existují zjevné příznaky, je analýza znovu přidělena..

Protilátky proti fosfolipidům a antifosfolipidovým syndromům (APS)

Co jsou fosfolipidy?

Fosfolipidy jsou univerzální součástí buněčných membrán krevních buněk, krevních cév a nervové tkáně. Fosfolipidy buněčné membrány hrají důležitou roli při zahájení koagulace krve.

Co jsou protilátky proti fosfolipidům?

Imunitní systém těla někdy produkuje protilátky proti některým svým vlastním fosfolipidům (autoimunitní agrese). Interakce autoprotilátek s fosfolipidy vede k narušení funkce buněk. Protilátky proti fosfolipidům buněk cévních povrchových buněk vedou k vazokonstrikci, narušují rovnováhu mezi koagulačním a antikoagulačním systémem ve směru krevních sraženin.

Co je to APS?

Onemocnění, které je založeno na tvorbě v těle ve vysokém titru (množství) autoprotilátek, které interagují s fosfolipidy, se nazývá antifosfolipidový syndrom (APS).

Kdo má protilátky proti fosfolipidům?

V krvi všech lidí je přítomna určitá hladina fosfolipidových autoprotilátek. Nemoc je přesně zvýšená hladina protilátek..

APS je přetrvávající onemocnění nebo dočasný stav těla?

Rozlišujte mezi primární a sekundární APS. Primární - jedná se o dočasnou reakci těla na nějaký jev, bez autoimunitních patologií, sekundární je charakterizováno neustálým zvyšováním hladiny protilátek proti fosfolipidům v důsledku autoimunitních chorob.

Co je nebezpečné AFS pro těhotné?

Postiženy jsou srdce, mozek, ledviny, játra, nadledvinky. Zvyšuje se riziko vzniku trombózy žil, infarktu myokardu. APS může být doprovázeno narušením mozkového oběhu s rozvojem cévní mozkové příhody, neurologické patologie, poškození kůže.

APS a těhotenství. Co je to syndrom pro nastávající matky??

V těhotenství se na pozadí APS zvyšuje riziko úmrtí plodu, potratů, placentárních narušení, podvýživy plodu a hypoxie, zvyšuje se nitroděložní patologie.

Jak často je AFS?

V USA je frekvence detekce autoprotilátek proti fosfolipidům v populaci 5%. Pokud je nalezena v krvi těhotných žen, pak bez léčby má 95% potrat a / nebo smrt plodu. V naší zemi je míra detekce protilátek proti kardiolipinu (jednomu z fosfolipidů) u pacientů s obvyklým potratem 27,5–31%

Když není příliš pozdě na testování na AFS?

Studie ukázaly, že s jakoukoli genezí potratu je důležitým patogenetickým aspektem placentární nedostatečnost. A když je to klinicky vyjádřeno, jsou jakékoli možnosti léčby zbytečné. V počátečních fázích musí být detekováno porušení uteroplacentálního krevního toku. Placentální nedostatečnost je nutné léčit od prvního trimestru těhotenství. To je způsobeno skutečností, že v procesu poruch srážení krve je určitá látka (fibrin) ukládána na stěnách cév placenty. Terapie zastaví proces depozice, ale neodstraní z cév to, co již bylo zpožděno, tj. Nebude normalizovat cévy.

Jak zjistit, jestli mám AFS?

Uspořádejte laboratorní test na protilátky proti fosfolipidům. V současné době se při laboratorním vyšetření pacienta s podezřením na syndrom antifosfolipidových protilátek používají tři metody. K potvrzení diagnózy stačí pozitivní výsledky alespoň jednoho z nich. Za prvé, titr protilátek IgG proti fosfolipidům může být zvýšen. Za druhé, výsledky antikoagulačních testů lupus mohou být pozitivní. Zatřetí, v důsledku inaktivace fosfolipidů v krevním séru lze aktivovaný parciální tromboplastinový čas prodloužit (parametr APTT v hemostasiogramu).

Co jsou protilátky proti fosfolipidům?

Hlavními cíli protilátek jsou kardiolipin, fosfatidylserin, fosfatidylethanolamin, fosfatidylglycerol, fosfatidylinositol, fosfatidylcholin, kyselina fosfatidylová a příbuzné glykoproteiny - 2-glykoprotein-1, annexin V, proteolytiny protrombinu (C) antikoagulační protein (PAP-1).

A to vše se musí odevzdat?!

Pro diferenciální diagnostiku antifosfolipidového syndromu je nutné detekovat protilátky proti kardiolipinu a protilátky proti fosfatidylserinu.

Jak přesná je analýza na protilátky proti fosfolipidům?

Pokud jsou detekovány antifosfolipidové protilátky, mohou existovat významné mezilaboratorní rozdíly. Je to spojeno s:

  • individuální dočasné fluktuace titru antifosfolipidových protilátek v krvi pacientů;
  • přechodná pozitivní reakce v důsledku přítomnosti virových a jiných infekcí v době odběru krve;
  • chyby při odběru krve při studiu a přípravě plazmy chudé na destičky;
  • nedostatečná standardizace laboratorních testů pro stanovení antifosfolipidových protilátek.

Pokud jsou detekovány protilátky proti fosfolipidům, je AFS nevyhnutelná?

Stanovení antifosfolipidových protilátek u pacienta neznamená vždy vývoj antifosfolipidového syndromu.

Má APS klinické projevy??

Klinické projevy zvýšené hladiny protilátek proti fosfolipidům:

  • porodnická patologie s rozvojem APS (obvyklý potrat, nevyvinuté těhotenství, smrt plodu, vývoj preeklampsie a eklampsie, intrauterinní růstová retardace, předčasný porod);
  • hematologické poruchy (trombocytopenie - krevní destičky v oblasti dolní hranice normálu);
  • plicní nemoci (plicní embolie, trombotická plicní hypertenze, plicní krvácení);
  • kardiovaskulární onemocnění (infarkt myokardu, poškození srdečních chlopní, zhoršená kontraktilita myokardu, síňová trombóza, arteriální hypertenze);
  • onemocnění nervového systému (mozková mrtvice, cerebrovaskulární příhoda, křečový syndrom, duševní poruchy, bolesti hlavy podobné migréně);
  • onemocnění jater (infarkt jater, hepatomegalie, zvýšení koncentrace jaterních enzymů, nodulární regenerativní hyperplázie);
  • vaskulární abnormality (sítové sítko, kožní nekróza distálních dolních končetin, krvácení v subunguálním lůžku, kožní uzliny);
  • onemocnění končetin (hluboká žilní trombóza, tromboflebitida, gangréna);
  • onemocnění ledvin (trombóza ledvin, infarkt ledvin, intracubulární mikrotrombóza, následovaný vývojem chronického selhání ledvin).

Proč zvyšuje hladinu antifosfolipidů?

  • Autoimunitní onemocnění (systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, revmatismus).
  • Onkologická onemocnění (zejména lymfoproliferativní).
  • Infekční onemocnění (tuberkulóza, stafylokok, streptokokové infekce, spalničky, mononukleóza, zarděnky, mykoplazmy, herpetické infekce).
  • Účinky některých léků (antiarytmické, psychotropní, hormonální antikoncepční přípravky, novokainamid, chinidin) a toxických látek.
  • Alergické reakce.

Jak se zbavit protilátek proti fosfolipidům před těhotenstvím?

  • Vyléčte všechny zjištěné infekční procesy a znovu proveďte antifosfolipidové testy za tři týdny.
  • Pokud nezmizí, vštěpte imunoglobulin. Někdy je užitečné normalizovat imunologické parametry před těhotenstvím pomocí plazmaferézy. Po 3 - 4 sezeních plazmaferézy s plotem asi 800 ml plazmy antifosfolipidové protilátky zmizí déle než 3 měsíce, protože antifosfolipidové protilátky mají poměrně vysokou molekulovou hmotnost a akumulují se velmi pomalu. Postup však má řadu funkcí, které zpochybňují jeho účinnost..

Kdy je diagnostikována APS??

Diagnostické podmínky pro antifosfolipidový syndrom: - alespoň jeden klinický znak (příznaky) a jeden laboratorní znak (analýza antifosfolipidového syndromu); - antifosfolipidové testy by měly být pozitivní nejméně 2krát během 3 měsíců.

Diagnóza antifosfolipidového syndromu: proč potřebujeme dva testy s tak dlouhou přestávkou?

U akutních infekčních a zánětlivých onemocnění (bakteriálních nebo virových) je pozorováno krátkodobé rovnoměrné zvýšení obsahu všech embryotropních protilátek. Jak nemoc ustupuje (po 1-3 týdnech), obsah protilátky se obvykle vrátí do normálu. Takové krátkodobé změny v produkci takových protilátek zpravidla neovlivňují průběh vývoje plodu. Dlouhodobý nárůst obsahu embryotropních protilátek je často známkou existujících nebo vyvíjejících se autoimunitních onemocnění a syndromů (zejména antifosfolipidového syndromu). Trvalé (více než 1,5–2 měsíce) zvýšení obsahu séra všech nebo některých embryotropních protilátek může vést k neplodnosti, patologii vývoje těhotenství a nepříznivě ovlivnit tvorbu plodu. Po akutních infekčních onemocněních je pozorován krátkodobý pokles obsahu všech embryotropních protilátek. Po 2-3 týdnech. počet protilátek se obvykle vrací k normálu. Takové krátkodobé změny v produkci takových protilátek zpravidla neovlivňují průběh vývoje plodu. Dlouhodobý pokles produkce všech embryotropních protilátek je známkou obecného snížení aktivity imunitního systému (imunosupresivní podmínky). Příčinou jsou nejčastěji chronické virové infekce a chronická intoxikace. Dlouhodobý pokles produkce embryotropních protilátek je často doprovázen potratem.

Pokud nebyly protilátky proti fosfolipidům zvýšeny před těhotenstvím, může se APS během těhotenství vyvinout?

Umět. Hlavním (ale nikoli jediným) známým rizikovým faktorem v tomto případě je infekce. Během těhotenství se imunita mění a spící infekce se mohou zhoršovat. Tvorba antifosfolipidových protilátek je součástí patogeneze infekčního procesu během těhotenství. Protilátky produkované na pozadí infekce vedou k rozvoji těhotenských komplikací a vyžadují odpovídající terapii. S antifosfolipidovým syndromem, postupujícím na pozadí mykoplazmy a smíšené infekce, se vyvíjejí nejzávažnější, často nevratné, těhotenské komplikace.

Antifosfolipidový syndrom a těhotenství: jak léčit APS?

Terapie těhotných žen pomocí APS: nízká dávka aspirinu (obvykle jedna tableta trombo-Assa denně), injekce heparinu (někdy fraxiparin), intravenózní infuze normálního roztoku lidského imunoglobulinu (IVIg). Aspirin se obvykle začíná užívat již v plánovacím cyklu..

Jaká je prognóza pro další těhotenství, podrobené léčbě?

Velmi pozitivní, protože přímé antikoagulancia (heparin a deriváty) nedovolí za žádných okolností srážet krev.

Co dělat po porodu?

Léčba antikoagulanty a antiagregačními přípravky musí po porodu pokračovat, protože do konce těhotenství se zvyšuje trombofilní potenciál na maximum, což znamená, že po úspěšném porodu je možný masivní tromboembolismus plicní tepny..

Antifosfolipidový syndrom

Verze: Klinická doporučení Ruské federace (Rusko)

obecná informace

Stručný popis

All-Russian Association of Public Association of Rheumatologists of Russia

Federální klinické pokyny pro léčbu antifosfolipidového syndromu

Klinická doporučení „Antifosfolipidový syndrom“ prošla veřejnou zkouškou, která byla schválena a schválena 17. prosince 2013 na zasedání pléna představenstva ARR, konaného ve spolupráci s příslušnou komisí Ministerstva zdravotnictví Ruské federace na specializaci „Revmatologie“. (Předseda ARR, akademik RAS - E.L. Nasonov)

Doporučení pro léčbu antifosfolipidového syndromu
Reshetnyak T.M.

Antifosfolipidový syndrom (APS) - komplex symptomů, který zahrnuje recidivující trombózu (arteriální a / nebo žilní), porodnická patologie (obvykle syndrom ztráty plodu) a je spojen se syntézou antifosfolipidových protilátek (AFL): antikardiolipinové protilátky (aKL) a / nebo lupus (VA) a / nebo protilátky proti b2-glykoproteinu I (anti-b2-GPI). APS je model autoimunitní trombózy a odkazuje na získanou trombofilii [1,2].

Kód ICD 10
D68.8 (v části jiné poruchy srážení krve; poruchy srážení spojené s přítomností "lupus antikoagulancií" O00.0 spontánně během patologického těhotenství)

Diagnostika

Diagnostická kritéria

Tabulka 1. Diagnostická kritéria pro APS [2]

Klinická kritéria:
1. Cévní trombóza
Jedna nebo více klinických epizod arteriální, žilní nebo malé trombózy krevních cév v jakékoli tkáni nebo orgánu. Trombóza by měla být potvrzena zobrazením nebo Dopplerem nebo morfologicky, s výjimkou povrchové žilní trombózy. Morfologické potvrzení by mělo být provedeno bez významného zánětu cévní stěny.
2. Patologie těhotenství
a) jeden nebo více případů intrauterinní smrti morfologicky normálního plodu po 10 týdnech těhotenství (normální morfologické příznaky plodu jsou dokumentovány ultrazvukem nebo přímým vyšetřením plodu) nebo
b) jeden nebo více případů předčasného porodu morfologicky normálního plodu před 34 týdny těhotenství v důsledku těžké preeklampsie nebo eklampsie nebo závažné placentární nedostatečnosti nebo
c) tři nebo více po sobě jdoucích případů spontánního potratu do 10 týdnů těhotenství (s výjimkou anatomických defektů dělohy, hormonálních poruch, chromozomálních poruch matky nebo otce)
Laboratorní kritéria
1. Protilátky proti kardiolipinovým IgG nebo IgM izotypům detekovaným v séru při středních nebo vysokých titrech, nejméně dvakrát po dobu 12 týdnů, pomocí standardizovaného enzymově vázaného imunosorbentového testu.
2. Protilátky proti izotypu IgG a / nebo IgM b2-glykoproteinu I, detekované v séru ve středních nebo vysokých titrech, nejméně dvakrát během 12 týdnů, pomocí standardizovaného enzymově vázaného imunosorbentového testu.
3. Antikoagulant lupus v plazmě, ve dvou nebo více případech s intervalem nejméně 12 týdnů, stanovený podle doporučení Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (výzkumná skupina protilátek závislých na VA / fosfolipidech)
a) prodloužení doby koagulace plazmy v koagulologických testech závislých na fosfolipidech: APTT, KVS, protrombinový čas, testy s Russellovými jedy, textarinový čas
b) chybějící korekce prodloužení doby srážení skríningových testů při testech smíchání s dárcovskou plazmou
c) zkrácení nebo korekce prodloužení doby srážení skríningových testů s přídavkem fosfolipidů
e) vyloučení dalších koagulopatií, jako je inhibitor koagulačního faktoru VIII nebo heparinu (rozšíření testů koagulace krve v závislosti na fosfolipidech)

Poznámka. Určitá APS je diagnostikována za přítomnosti jednoho klinického a jednoho sérologického kritéria. APS je vyloučeno, pokud jsou AFL bez klinických projevů nebo klinické projevy bez AFL detekovány po dobu kratší než 12 týdnů nebo déle než 5 let. Přítomnost vrozených nebo získaných rizikových faktorů pro trombózu nevylučuje APS. Pacienti by měli být rozděleni podle a) přítomnosti ab) nepřítomnosti rizikových faktorů pro trombózu. Podle pozitivity na AFL se doporučuje, aby pacienti s AFS byli rozděleni do následujících kategorií: 1. identifikace více než jednoho laboratorního markeru (v jakékoli kombinaci); IIa. Pouze VA; IIc. pouze akl; pouze protilátky proti b2-glykoproteinu I.

Specifický profil AFL lze identifikovat jako vysoké nebo nízké riziko následné trombózy.

Tabulka 2. Vysoké a nízké riziko různých AFL pro následnou trombózu [3]

Vysoké riziko
Pozitivní antikoagulační přípravek Lupus (VA)
Pozitivita tří typů antifosfolipidových protilátek (BA + protilátky proti kardiolipinu (aKL) + anti-β)2- protilátky proti glykoproteinu 1 (a-p2-GP1)
Izolovaná trvalá AKL pozitivita na vysokých a středních hladinách a
Nízké riziko
Pravidelně izolované zvýšení každé AFL na střední a nízké úrovni

a Testováno pouze na systémový lupus erythematodes (SLE)

Doporučení jsou odstupňována podle systému American College of Chis Phisicians (ACCP) [6]: síla doporučení vychází z poměru rizika a prospěchu: třída 1: „silné“ doporučení = „doporučujeme“; třída 2 „slabé“ doporučení = "Doporučujeme." Kvalita důkazů je odstupňována: vědecké důkazy vysoké kvality = A; střední kvalita = B; nízká nebo velmi nízká kvalita = C, takže existuje 6 možných tříd doporučení: 1A; 1B; 1C; 2A; 2B; 2C.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnóza APS závisí na klinických projevech. Existuje celá řada geneticky podmíněných a získaných nemocí, které vedou k opakující se ztrátě těhotenství, tromboembolickým komplikacím nebo oběma současně (tabulka 3).

Tabulka 3. Diferenciální diagnostika antifosfolipidového syndromu

NemociKlinické projevy
Systémová vaskulitida
Polyarteritis nodosaSL, distální gangréna končetin, kožní vředy, kožní nekróza, poškození centrálního nervového systému, ledviny
Tromboangiitis obliterans (Buerger - Vinivarterova choroba)Opakující se migrační flebitida, distální gangréna končetin, kožní vředy, kožní nekróza, infarkt myokardu, mezenterická vaskulární trombóza, poškození centrálního nervového systému
Hemoragická vaskulitidaHemoragické kožní vyrážky, vředy a nekróza kůže, poškození ledvin
Časová arteritida (Hortonova nemoc)Trombóza sítnicové tepny, bolesti hlavy
Nespecifická aortoarteritida (Takayasuova nemoc)Syndrom aortálního oblouku, poškození srdečních chlopní
TTP (Moshkovitsova choroba)Recidivující cévní trombóza různých kalibrů, trombocytopenie, hemolytická autoimunitní anémie
Hemolytický uremický syndromRecidivující vaskulární trombóza různých kalibrů, poškození ledvin, hemolytická anémie, krvácení
Kožní vaskulitidaVředy a nekróza kůže, živá vaskulitida
Revmatická onemocnění
Akutní revmatická horečkaTvorba srdečních vad, vaskulární trombóza různé lokalizace (často centrální nervový systém a končetiny) mechanismem kardiogenního tromboembolismu
Tvrdá měnaTrombóza, hematologické poruchy, živé
SclerodermaLivedo, distální gangréna končetin, kožní vředy
Trombofilii
Dědičné (v důsledku mutací koagulačních faktorů, plazmatických antikoagulancií)Recidivující vaskulární trombóza různých ráží a lokalizace, kožní vředy
DICTromboembolické komplikace, trombocytopenie, kožní vředy
Infekční choroby
Tuberkulóza, virová hepatitida atd..Tromboembolismus, příčná myelitida, Livedo

Diferenciální diagnostika u tromboembolických onemocnění závisí na zahrnutém vaskulárním lůžku (žilní, arteriální nebo obojí).

U žilních okluzí, pokud je stanovena pouze žilní trombóza nebo plicní embolie, jsou do kruhu diferenciální diagnostiky zahrnuty následující:
Získaná a genetická trombofilie;
Defekty ve fibrinolýze;
Neoplastická a myeloproliferativní onemocnění;
Nefrotický syndrom.

Osoby s žilní trombózou do 45 let s příbuznými prvního stupně příbuznosti s trombózou v mladém věku by měly být vyšetřeny na genetickou trombofilii. Dnes je jasné, že by se studie AFL měla provádět u některých endokrinních chorob: Addisonova choroba a hypopituitarismus (Schenicův syndrom). Přestože indikace žilní trombózy je ukazatelem trombofilního stavu, některé souběžné klinické projevy mohou být současně příznakem systémového onemocnění s vyšším rizikem žilní trombózy. Například anamnéza bolestivých vředů sliznic v ústech a genitálií u mladých pacientů s žilní trombózou by měla naznačovat diagnózu Behcetovy choroby, při níž jsou postiženy cévy jakéhokoli kalibru jako APS.

Pokud je detekována trombóza pouze arteriálního lože, jsou vyloučena následující onemocnění:
Ateroskleróza
Embolie (s fibrilací síní, myxom atria, endokarditida, embolie cholesterolu), infarkt myokardu s trombózou srdečních komor;
Dekompresní stavy (Kessonova nemoc);
TTP / hemolytický uremický syndrom.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat mladým pacientům s mozkovými příhodami, u nichž je AFL v krvi detekována ve více než 18% případů (L. Kalashnikova). Někteří pacienti pozitivní na AFL mohou mít klinické projevy podobné roztroušené skleróze, které jsou výsledkem mnohočetného mozkového infarktu potvrzeného neuroimagingem (MRI). Podobný typ poškození CNS je zaznamenán u roztroušené sklerózy a cerebrální autozomálně dominantní arteriopatie se subkortikálními infarkty a leukoencefalopatií. Tito pacienti musí být pečlivě dotazováni na přítomnost příbuzných se mozkovou mrtvicí a demencí v mladém věku v rodinách. Ve studii pitev takových případů se vyskytuje mnohočetná hluboká, malá mozková infarkt a difuzní leukoencefalopatie. Tento genetický defekt je spojen s 19. chromozomem..

U kombinované trombózy (arteriální a žilní) jsou do kruhu diferenciální diagnostiky zahrnuty následující:
Porušení systému fibrinolýzy (dysfibrinogenemie nebo nedostatek aktivátoru plasminogenu);
Homocysteinémie;
Myeloproliferativní onemocnění, polycytémie;
Paradoxní noční hemoglobinurie;
· Hyperviskozita krve, například u Waldstromovy makroglobulinémie, srpkovitých buněk atd.;
Vaskulitida;
Paradoxní embolie.

Při kombinaci opakujících se okluzí mikrovaskulatury s trombocytopenií se mezi trombotickými mikroangiopatiemi provádí diferenciální diagnostika (tabulka 4)..

Tabulka 4. Hlavní klinické a laboratorní příznaky spojené s trombocytopenií u antifosfolipidového syndromu a trombotických mikroangiopatií

ZnámkyAFSCAFSTTPLED
Zapojení ledvin+ -+ ++ -+ -
Zapojení do CNS+ -+ ++++ -
Vícečetné selhání orgánů+ -+ ++++-
Hemoragie- -± -+ -+ +
Protilátky destiček+ -+ -- -- -
Přímá reakce Coombs je pozitivní+ -+ -- -- -
Schistocyty- -± -+ ++ -
Hypofibrinogenemie- -± -- -+ +
Rozšíření APTT+ - *+ - *- -+ + #
PDF- -+ -- -+ +
Hypokomplementemie+ -+ -- - ≠- - §
ANF++ -+ -- - ≠- - §
afl++ ++ +- - ≠- - §

Poznámka: APS - antifosfolipidový syndrom, KAFS - katastrofický APS, TTP - trombotická trombocytopenická purpura, DIC - diseminovaná intravaskulární koagulace, APTT - aktivovaný parciální tromboplastinový čas, PDF - produkty degradace fibrinogenního antigenu, anti-faktorový antigen, protizánětlivý faktor - ANP - ANF.
* negativní míchací test (při stanovení lupusového antikoagulantu).
# pozitivní míchací test (při stanovení lupusového antikoagulantu).
≠ TTP může být spojen s SLE.
§ ICE může být spojen s CAFS.

Diferenciální diagnóza mezi APS a trombotickými angiopatiemi je často komplikovaná. Je třeba mít na paměti, že drobná trombocytopenie s APS může být spojena s aktivací destiček a jejich konzumací; mnoho klinických a laboratorních projevů může být společných pro SLE a TTP. TTP se může vyvíjet u pacientů se SLE a naopak AFL může být s TTP, hemolyticko-uremickým syndromem a HELLP-syndromem a DIC je zaznamenán v CAFS. Studie AFL jako screeningových testů je indikována u pacientů s trombocytopenií neznámého původu, zejména u těhotných žen s trombocytopenií, kdy riziko krvácení způsobené trombocytopenií a riziko trombózy způsobené AFL zhoršuje výsledek jak u plodu, tak u matky.

Projevy kůže, z nichž nejčastěji žijí, se mohou objevit u různých revmatických onemocnění. Kromě toho nekróza kůže, kožní vředy, změna barvy kůže z bledé na zarudnutí vyžaduje vyloučení systémové vaskulitidy a sekundární vaskulitidy způsobené infekcemi. Gangrenózní pyodermie je také často kožním projevem systémových revmatických onemocnění, ale existují případy..

Patologie srdečních chlopní vyžaduje vyloučení infekční endokarditidy, chronické revmatické horečky. Tabulky 5 a 6 ukazují příznaky, které se vyskytují u těchto patologií. Jak vidíte, existuje řada podobných funkcí. Reumatická horečka (RL) a APS jsou dvě onemocnění s podobným klinickým obrazem. Spouštěcím faktorem v obou patologiích je infekce. V RL je prokázáno infekční agens, b-hemolytický streptokok skupiny Streptococcus pyogenes. Molekulární mimikry mezi mikroby a molekulami srdeční tkáně vysvětlují etiologii onemocnění RL, podobné mechanismy se vyskytují také u APS. Načasování vývoje onemocnění po infekci RL a APS je odlišné. RL je indukována v prvních třech týdnech po infekci, existuje jasné spojení s přenášenou streptokokovou infekcí, zatímco u APS se většina případů vyvíjí podle mechanismu „mrtvice a ujetých kilometrů“, tj. vývoj nemoci je časově opožděn. Povaha poškození srdečních chlopní je také odlišná. U AFS se stenóza chlopně zřídka vyvíjí a na rozdíl od revmatické stenózy tito pacienti podle našich údajů neměli komisní komisi, zúžení otvoru bylo způsobeno velkým tromboendokardiálním překrytím a deformitou letáku.

Tabulka 5. Diferenciální diagnostika onemocnění srdeční chlopně u antifosfolipidového syndromu, revmatické horečky a infekční endokarditidy

ZnámkyAFSRevmatická horečkaInfekční endokarditida
Horečka+/ -+/ -+
Leukocytóza--+
CRP--+
Krevní kultura--+
afl+--
Echo KGDifuzní zahušťování nebo lokální ke střední části křídla nebo jeho základnyOmezené ztluštění chlopně zahrnující horní část, zesílení a fúze akordu, kalcifikace chlopněOmezené překrytí síní nebo aorty nebo atrioventrikulární s prasknutím chlopně
ZnámkyORLAFS
Deformace srdeční chlopně++
HistologieAshof-Talaev granulomasFibróza (kolagen IV)
LéčbaProtetika chlopněProtetika chlopně
Porážka CNS (chorea)++
Infekce+
Streptococcus pyogenes
+
Streptococcus pyogenes et al.
Molekulární mimikry++
Infiltrace tkání lymfocyty+,
včetně T reaktivní s buňkami M-proteinu
+,
včetně T reaktivní s b2 GP1
HlaDR7 +, DR53, DRB1 * 04, DQA1 * 03DRB4 * 0103 (DR53), DM * 0102
Doplňkové vklady++
Exprese adhezních molekulVcam-ia1-integrin
ProtilátkyM-protein a myosin, GlcNA, laminin, GP2 b2b2 GP1 na kardiolipin a protrombin, annexin-V, M-protein

Porodnická patologie APS také vyžaduje laboratorní potvrzení a vyloučení dalších příčin ztráty těhotenství. Jedná se o genetickou trombofilii a zánětlivou patologii pohlavních orgánů. AFL lze detekovat u infekčních onemocnění na nízkých nebo středně pozitivních hladinách a opakované AFL studie po 12 týdnech jsou nezbytné k vyloučení souvislosti s infekcí..

Závěrem je třeba zdůraznit, že APS je protilátkou indukovaná trombóza, jejíž základem je spolu s klinickými projevy povinná přítomnost sérologických markerů. Porodnická patologie s APS by měla být považována za trombotickou komplikaci. Jediný test AFL neumožňuje ověření ani vyloučení AFS.

Léčba

Pokyny pro léčbu pacientů s APS s trombózou

1. Léčba pacientů s arteriální a / nebo žilní trombózou a AFL, kteří neshromažďují kritéria pro spolehlivé AFS (sérologické markery na nízkých hladinách), se neliší od řízení AFL negativních pacientů s podobnými trombotickými výsledky (úroveň důkazu 1C)
Komentáře Systematický přehled ukazuje, že u pacientů s žilní tromboembolií a AFL, i když nesbírají laboratorní kritéria pro diagnózu AFS, se antikoagulační léčba neliší od léčby pacientů s trombózou, která nejsou spojena s AFL [7,8]. Obvykle jsou hepariny zpočátku předepisovány: nefrakcionované (normální) nebo s nízkou molekulovou hmotností nebo pentasacharidy, následovaný přenosem na antagonisty vitamínu K (AVK) (warfarin).

2. Doporučuje se, aby pacienti s určitými APS a první žilní trombózou předepisovali antagonisty vitamínu K (AVK) s cílovou hodnotou mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v rozmezí 2,0–3,0 (úroveň důkazu 1B).
Komentáře Dvě klinické studie [9,10] ukázaly, že úroveň vysoké intenzity (INR> 3,0) hypokoagulace nepřekračuje standardní úroveň (INR 2,0 - 3,0) v prevenci recidivy trombózy a byla spojena s častějšími hemoragickými komplikacemi.. V jedné z prací [11], při srovnání dvou režimů vysoké intenzity a standardu, bylo prokázáno, že vysoká intenzita hypoagagulace byla spojena s vysokou frekvencí krvácení, ale paradoxně také s častějšími tromboembolickými komplikacemi, což zjevně souvisí s častým kolísáním INR.

3. Pacienti s určitou APS a arteriální trombózou by měli dostat warfarin s cílovou INR> 3,0 nebo kombinovat s nízkými dávkami aspirinu (INR 2,0-3,0). (Úroveň důkazů není odstupňována kvůli nedostatečnému souhlasu.) Někteří členové komise se domnívají, že v těchto situacích budou v těchto situacích stejně oprávněni pouze antiagregační látky (aspirin nebo klopidogrel) nebo AVC s cílovou INR 2,0–3,0.
Komentáře V retrospektivní studii [12] bylo zjištěno, že ani nízké dávky antagonistů aspirinu ani vitaminu K s dosažením standardních (středně intenzivních) hypokoagulací nebyly účinné pro sekundární tromboprofylaxi u pacientů s AFL a arteriální trombózou. Další prospektivní dvouletá studie [13] nezaznamenala rozdíly v odpovědi na aspirin nebo antikoagulancia u pacientů s AFL mrtvicí, pozitivních nebo negativních. Tuto studii však nelze extrapolovat na populaci pacientů se mrtvicí a spolehlivým AFS, hladiny AFL byly studovány na začátku zařazení do studie, což by mohlo vést k zařazení pacientů s přechodně pozitivním AFL. Rozdíly v intenzitě hypokoagulace byly diskutovány za posledních 10 let. Při systematickém přezkumu [7] byl učiněn závěr: pro spolehlivou APS bylo při standardní hypokoagulaci zaznamenáno vysoké riziko relapsu, recidiva trombózy byla méně častá u INR> 3,0. Kromě toho byla smrt v důsledku krvácení mnohem méně častá než smrt v důsledku trombózy [7]..

4. Posouzení rizika krvácení u pacienta by mělo být provedeno před jmenováním vysokého stupně hypokoagulace nebo kombinace antikoagulancií a protidestičkových látek (úroveň důkazů není odstupňována).

5. Pacienti bez SLE s jednou epizodou cévní mozkové příhody, která není spojena s kardioembolickým mechanismem, s profilem AFL s nízkým rizikem trombózy a přítomností reverzibilních provokačních faktorů, lze samostatně považovat za kandidáty na předepisování protidestičkových léků (úroveň důkazu není odstupňována)

6. Pacienti se spolehlivou APS a trombózou by měli dostat antitrombotickou terapii po dlouhou dobu (po celý život) (úroveň důkazu 1C)

7. U pacientů s jedním případem žilní trombózy s nízkým rizikovým profilem AFL a známými přechodnými srážecími faktory může být antikoagulační terapie omezena do 3 až 6 měsíců (úroveň důkazu není odstupňována)

8. U pacientů s AFL, ale bez SLE a bez předchozí trombózy, s vysoce rizikovým profilem AFL, se doporučuje dlouhodobé podávání nízkých dávek aspirinu, zejména v přítomnosti dalších rizikových faktorů pro trombózu (úroveň důkazu 2C).
Komentáře Primární prevence trombózy by měla být prováděna u pacientů se SLE s AFL nebo s klasickými kardiovaskulárními rizikovými faktory, ačkoli účinnost aspirinu je v těchto případech sporná, hlavně u pacientů bez SLE [14,15,16,17,18]

9. Pacientům se SLE s pozitivním VA nebo trvale pozitivním aKL na střední nebo vysoké úrovni se doporučuje primární tromboprofylaxe s hydroxychlorochinem (GC) (úroveň důkazu 1B, někteří členové zvláštní komise podporovali důkazní úroveň 2B pro použití GC) a nízké dávky aspirinu (úroveň důkazu 2B)
Komentáře GC má kromě protizánětlivého účinku antitrombotický účinek tím, že inhibuje agregaci destiček a uvolňování kyseliny arachidonové z aktivovaných destiček [18].

10. Tromboprofylaxe se doporučuje pro všechny AFL nosiče v situacích s vysokým rizikem trombózy, jako jsou chirurgické zákroky, prodloužená imobilizace a poporodní období (úroveň důkazu 1C)

11. U všech pacientů s vysoce rizikovým profilem AFL by měly být kardiovaskulární faktory monitorovány bez ohledu na přítomnost předchozí trombózy, doprovodných SLE nebo dalších projevů APS (úroveň důkazu není odstupňována).
Komentáře Pacienti s APS mají často další kardiovaskulární rizikové faktory, jako je hypertenze, kouření, hypercholesterolémie, perorální antikoncepce [19,20,22,23]. Ve studii s případovou kontrolou [24] bylo u žen s VA ve srovnání s kouřením dvojnásobné riziko mrtvice u žen s VA s nekuřáky; použití antikoncepčních prostředků zvýšilo riziko mrtvice 7krát. V této studii byly všechny ženy s infarktem myokardu během jejího vývoje kuřáky..

Klinická doporučení pro porodní patologii AFS

Porodnická patologie je jedním z hlavních aspektů APS a je kritériem pro diagnostická kritéria APS [1,2,3,25]. Porodnická patologie APS zahrnuje mateřskou trombózu, opakující se spontánní potraty do 10 týdnů těhotenství, pozdní nežádoucí výsledky těhotenství (například: intrauterinní fetální smrt, preeklampsie, placentární nedostatečnost, retardace růstu dělohy, předčasný porod). I když je optimální terapie prováděna podle stávajících doporučení, nežádoucí účinky u žen s APS se stále liší mezi 20-30% případů [27.28].

1. Tromboprofylaxe u asymptomatických žen pozitivních na AFL během těhotenství a poporodního období by měla být prováděna podle přístupu stratifikovaného podle rizika. (úroveň důkazů není odstupňována)

2. Hydroxychlorochin se doporučuje pro primární tromboprofylaxi u těhotných asymptomatických AFL pozitivních žen, zejména proti onemocněním pojivové tkáně (úroveň důkazu není odstupňována) (úroveň důkazu není odstupňována) [29]..

3. V situacích vysokého rizika trombózy (perioperační období, prodloužená imobilizace) se doporučují profylaktické dávky heparinu pro asymptomatické AFL-pozitivní ženy [30].
Komentáře Potřeba tromboprofylaxe u žen s AFL při absenci trombotických komplikací v historii zůstává mezi odborníky kontroverzní. Odvykání kouření a snížení indexu tělesné hmotnosti na jeho vysoké úrovni je jednou z důležitých podmínek pro prevenci trombózy u těchto žen [3]. Znalecký posudek byl jednomyslný, pokud jde o vysoké riziko trombózy v této skupině při užívání perorálních kontraceptiv. Někteří odborníci navrhli kombinaci jejich příjmu s antikoagulanty, ale protrombotické riziko může převážit nad pozitivními aspekty antikoncepce. Vzhledem k riziku nežádoucích účinků antikoagulancií většina odborníků nesouhlasí s pokračujícím používáním warfarinu v postpartálním období u AFL-pozitivních, ale bez klinických projevů pacientů. Pokud jde o příjem nízkých dávek aspirinu, je názor odborníků také kontroverzní. Toto je založeno na nálezech dvou randomizovaných studií, kde jedna zaznamenala úspěšné dokončení těhotenství v této skupině žen na pozadí nízkých dávek aspirinu [31], druhá zaznamenala jeho neúčinnost v tromboprofylaxi [32]. Většina studií však potvrzuje, že jsou indikovány vysoce rizikové profily AFL pro profylaktické dávky heparinu trombózy..

4. Hepariny (nefrakcionované nebo s nízkou molekulovou hmotností) s nebo bez nízkých dávek aspirinu se doporučují těhotným ženám s APS (úroveň důkazu 1c).
Schváleno na doporučení EULAR pro těhotné ženy s SLE a APS [33]. Účinnost heparinu u žen s AFS byla prokázána a v literatuře se tomu věnuje velká pozornost, ve skutečnosti je v současnosti indikována pro těhotné ženy, které nemají známou příčinu ztráty [34,35]. Cochranův systematický přehled a metaanalýza nám umožnily dojít k závěru, že použití frakčního heparinu a aspirinu snížilo míru ztráty těhotenství na 54% u žen s AFL a předchozí porodnickou patologií [36]. Informace o výhodě nízkomolekulárních heparinů oproti nefrakcionovanému heparinu v kombinaci s aspirinem nejsou dostatečné. Dvě malé studie prokázaly podobnost obou heparinů u těhotných žen s AFL [37.38].

5. Sekundární prevence trombózy u žen s AFS v poporodním období je celoživotní, s jmenováním antagonistů vitaminu K a udržováním hypokoagulační úrovně 2,0 až 3,0 pro žilní trombózu a vyšší než 3,0 pro arteriál. (úroveň důkazu 1B)

6. Katastrofická mikroangiopatie během těhotenství nebo v období po porodu obvykle zahrnuje účinnou antikoagulační terapii a iv podávání glukokortikoidů (GC) ± plazmaferézu s následným podáním čerstvě zmrazené plazmy jedné skupiny a iv podáním lidského imunoglobulinu v závislosti na klinické situaci..

V období po porodu s rezistentními formami existuje jen málo zpráv o účinnosti terapie genovým inženýrstvím (rituximab, komplementové anti-TNF inhibitory) [39,40,41].

Klinická doporučení pro katastrofický antifosfolipidový syndrom (CAFS).
CAFS je charakterizován zapojením mnoha orgánů do patologického procesu v krátkém časovém období. Histologický obraz se projevuje přítomností okluze malých cév a laboratorními markery v krvi jsou antifosfolipidové protilátky (AFL) [42,43]. Z pohledu patofyziologie je CAFS trombotická mikroangiopatie charakterizovaná difúzní trombotickou mikrovaskulopatií [44]. Ačkoli frekvence CAFS je 1% všech případů APS, jsou to obvykle život ohrožující stavy ve 30–50% případů smrti [44]..

V roce 2003 byla vyvinuta předběžná klasifikační diagnostická kritéria pro CAFS s diagnostickým algoritmem [43]. Pro zlepšení algoritmu a přesnější diagnostiky CAFS byl vyvinut postupný přístup k algoritmu CAFS [45]. Tento algoritmus zahrnoval předchozí anamnézu přítomnosti APS nebo perzistentní pozitivní na AFL, počet zapojených orgánů, čas výsledku, přítomnost mikrotrombózy podle biopsie a další data, která mohla vysvětlit příčinu více trombóz.

Informace založené na důkazech jsou poskytnuty ve čtyřech retrospektivních studiích analyzujících registr CAFS [46,47,48,49]. Nejdůležitější zjištění o léčbě CAFS jsou následující:
1. Vysokého stupně výtěžku je dosaženo kombinací antikoagulancií (AK) s HA ​​plus výměnou plazmy (plazmaferéza (PF) (77,8% oproti 55,4% v případě absence takové kombinace), p = 0,083), po antikoagulační terapii plus GA, plus PF a / nebo iv imunoglobulin (69% oproti 54,4% v nepřítomnosti takové kombinace p = 0,089).
2. Izolované použití HA bylo spojeno s nízkou úrovní zotavení (18,2% oproti 58,1% epizod neléčené HA)..
3. Použití cyklofosfamidu (CF) zlepšilo přežití pacientů s CAFS na pozadí SLE [47].
4. Míra úmrtnosti klesla z 53% u pacientů s CAFS před rokem 2000 na 33,3% u pacientů s CAFS od roku 2001 do února 2005 (p = 0,005, poměr šancí (OR) 2,25; důvěrný interval 95% ( CI) 1,27 - 3,99) [46]. Hlavním vysvětlením tohoto snížení úmrtnosti bylo kombinované použití AK + GK + PF a / nebo iv imunoglobulinu.

Na základě výše uvedených zjištění se doporučuje, aby terapeutická strategie CAFS zahrnovala identifikaci a léčbu všech souběžných rizikových faktorů pro trombózu (primárně infekce) a při léčbě CAFS se doporučuje kombinace AK s HA ​​plus PF a / nebo iv lidským imunoglobulinem. S rozvojem CAFS na pozadí SLE in / in lze zavedení CF [47] doporučit za nepřítomnosti kontraindikací a zejména za přítomnosti jiných klinických projevů SLE..

Údaje mezinárodního registru CAFS neposkytly odpovědi kontroverzním a neznámým stranám této verze ASF. Prvním a možná nejdůležitějším neznámým bodem je důvod, proč u malého počtu pacientů s AFL se vyvine mnohočetné selhání orgánů, zvané CAFS. Rovněž distribuce podle věku, pohlaví, vztahu se SLE a profilu AFL u pacientů s klasickými APS a CAFS je podobná [42]. Z patofyziologického hlediska je CAFS trombotická mikroangiopatická stav charakterizovaný difúzní trombotickou mikrovaskulopatií. Podobné patologické nálezy mohou být přítomny v jiných stavech, jako je trombotická trombocytopenická purpura (TTP), hemolytický uremický syndrom (HUS), maligní hypertenze, HELLP syndrom, poporodní selhání ledvin a preeklampsie. Trombotická mikroangiopatie doprovázená přítomností AFL v krvi je popsána ve všech výše uvedených stavech, což vede k pojmu „syndrom mikroangiopatického antifosfolipidu“ [50] a vede k diagnostickým výzkumům. Zdroj a patogenetický potenciál AFL v těchto podmínkách však zůstává neznámý; věří se, že AFL může způsobit poruchu a poškození endotelových buněk, což vede ke katastrofickému výsledku [51]. Dalším důležitým bodem by měla být identifikace pacientů s AFS s vysokým rizikem rozvoje CAFS. Identifikace a léčba precipitačních faktorů, které mají zabránit vzniku katastrofických epizod u pacientů s AFL, je významná [52]. Přerušení antikoagulancií nebo nízký mezinárodní normalizovaný poměr (INR) byl jedním z podobných faktorů u 8% pacientů s katastrofickými epizodami [53], avšak lékaři léčící pacienty s APS by měli být zvláště opatrní v klinických situacích, kdy by měla být antikoagulancia vysazena, například během chirurgických zákroků [54]. Diskuse o této otázce pokračuje kvůli nedostatku randomizovaných kontrolovaných studií. Otázky se týkají nejpřijatelnějšího heparinu (frakcionovaného nebo nízkomolekulárního heparinu), optimální hodnoty INR po CAFS, počátečních dávkách HA a rychlosti poklesu, účinného protokolu pro PF, typů roztoků během výměny plazmy, jakož i dávek a trvání iv lidského imunoglobulinu, jsou předmětem budoucího výzkumu [ 55].

Odborná komise v rámci Mezinárodního kongresu o AFL doporučila na CAFS [3]:
· Použití nefrakcionovaného nebo nízkomolekulárního heparinu v terapeutických dávkách co nejrychleji. Po akutní fázi by pacienti s CAFS měli pokračovat v antikoagulační terapii po celý život, aby se zabránilo recidivě trombózy. Při použití AVK zůstává hladina hypokoagulace kontroverzní: střední intenzita (INR od 2,0 do 3,0) nebo vysoká intenzita (nad 3,0). Většina odborníků obvykle doporučuje vysoký stupeň hypokoagulace.

· Včasné připojení k terapii HA, ale počáteční dávka je variabilní.
Komentáře Podle všech odborníků jsou život ohrožující stavy (jako je syndrom respiračního tísně, HUS) indikací pro iv pulsní terapii s methylprednisolonem po dobu 3 až 5 dnů, dokud se stav nestabilizuje, následuje perorální podání v dávce 1 mg na kg hmotnosti

· Pokud neexistuje odpověď na výše uvedenou terapii, propojení PF s nahrazením čerstvě zmrazené plazmy jedné skupiny nebo plus iv lidského imunoglobulinu (úroveň důkazu 2B)

· Pokud neexistuje žádná reakce, propojení experimentální terapie, včetně zavedení geneticky upravených léčiv (rituximab (terapie B-buňkami), eculizumab (eculizumab - monoklonální protilátky proti proteinu C5 komplementové složky) (žádný důkaz)
Komentáře Neexistuje žádný důkaz o zařazení antibiotik do prevence infekce imunosupresivní terapií CAFS, pokud neexistují zjevné příznaky infekce (názor odborníků je v rozporu). Je uvedena klasifikace pacientů s CAFS podle podskupin provokujících faktorů nebo souvisejících faktorů. Pro stratifikaci stavu pacienta se doporučuje použití stupnice APACHE II, která je v resuscitaci nejuznávanější.

Klinická doporučení pro nekritické projevy APS
Na počátku onemocnění mohou být některé projevy, jako jsou: trombocytopenie, retikulární játra, léze srdečních chlopní, renální nefropatie na pozadí sérologických markerů APS. V současné době je přítomnost některého z uvedených příznaků se zvýšenými hladinami AFL v nepřítomnosti jiného onemocnění ověřena jako „preAPS“ nebo pravděpodobné AFS [56]. Neexistují žádné důkazy pro správu takových pacientů, ale odborníci AFL doporučili [3.26]:
Trombocytopenie (klinicky významná). Glukocritikoidy, rituximab, iv imunoglobulin s splenektomií rezistence
Patologie srdečních chlopní. Antikoagulancia (s fibrilací síní nebo přítomností jiných rizikových faktorů pro trombózu, s ohledem na rizikový profil AFL)
Nefropatie Antikoagulancia a inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin
· Kognitivní porucha. Žádné údaje o údržbě.

Klinická doporučení pro refrakterní APS
Navzdory provádění antikoagulační terapie warfarinem při zachování středně intenzivní úrovně hypokoagulace (2,0–3,0) a dokonce vysoké úrovně (nad 3,0) mají někteří pacienti relaps trombózy [57]. V doporučeních formulovaných odborníky 13. mezinárodního kongresu o AFL [8] jsou takovým pacientům nabízeny hepariny s nízkou molekulovou hmotností jako alternativa k dlouhodobému použití warfarinu. Jedna studie ukázala, že pacienti užívající dlouhodobou podobnou terapii neměli relaps trombózy [58]. Současně všechny antikoagulanty používané po mnoho let mají řadu vedlejších účinků a zdaleka nejsou „ideálními“ antikoagulanty. Předpokládá se, že nová antikoagulancia se selektivním místem aplikace pro koagulační faktory budou účinnější a bezpečnější než hepariny a warfarin. Tato nová léčiva, která jsou v současné době schválena nebo jsou testována pro léčbu a prevenci žilní tromboembólie, působí přímo na aktivní místo trombinu (přímý inhibitor trombinu) - dabigatran etemsilát a přímé inhibitory faktoru Xa: rivaroxaban, apixaban, endoxaban a betrixaban [59]. Odborníci se považují za vhodné provádět randomizované kontrolované studie o léčbě APS těmito léky [57]. Zahrnutí do léčby těchto pacientů pomocí APS hydroxychlorochinu a statinů je považováno za odůvodněné [8]..

Je Důležité Si Uvědomit, Vaskulitidy